公元前141年，汉武帝即位，西汉历史翻开了最为辉煌的一页。
汉武帝在开疆扩土的同时，也热衷于修仙炼道，希望能够跟黄帝一样，乘龙而去。他曾经对方士公孙卿说：“如果能有幸像黄帝那样成仙，我将视离开妻子儿女如脱鞋一样。”
正因为皇帝有这样的喜好，四方术士纷至沓来，纷纷向汉武帝进言，说自己能招致神仙，能够求得长生不老仙药，能够帮助汉武帝成仙。而汉武帝居然也相信这些话，于是，那些江湖术士在汉武帝这里得到了高官厚禄、荣华富贵。
元光年间，李少君因有异能受到汉武帝召见，并大见信用。元狩年间，齐人少翁因为招致汉武帝日夜思念的李夫人魂魄与汉武帝相见，被汉武帝拜为文成将军，赏赐极多，还把他当作贵客一样对待。
第二年，汉武帝生病，卧床不起，医生巫师都试过了，没有什么效果。后来有人说上郡有一个神巫，能叫来鬼神帮人看病。于是汉武帝派人将他请到甘泉宫，问自己的病情。
神巫说：“陛下不用担心病情。等病情稍微好些，勉强跟我在甘泉宫一见。”不知怎么的，汉武帝居然就能起来了，到甘泉宫跟神巫相会，结果病好了。
神巫对武帝说，神君中最尊贵的是太一，他身边有太禁、司命，不该看见他的，只能听到他的声音，那声音跟人的声音一样，时去时来，飘忽不定，来的时候会刮起一阵风。这番话让汉武帝愈觉神秘。因为有这段经历，汉武帝对鬼神仙药之事更是深信不疑。
不久，有人上书向汉武帝推荐栾大。栾大曾经跟少翁师承同门。汉武帝召见了栾大，非常高兴。此时汉武帝正为黄河决口的事情发愁，于是任命栾大为五利将军，主管黄河以及炼金的事情。
一个月中，武帝又封栾大为天士将军、地士将军、大通将军，封栾大为乐通侯，食邑两千户。又赐给他列侯甲第，僮仆千人，御用车马帷帐器物也送给他，还把公主赐给他做妻子，赐金十万斤，汉武帝又亲自到栾大家中，这可是无上的尊崇。汉武帝又刻了一枚“天道将军”的玉印，赐给栾大。短短几个月间，栾大得到六枚印，贵震天下。
长公主跟将相大臣们见栾大这么红火，都到他家去贺喜。于是，越来越多的术士涌入京城，自言能够请到神仙。但是，他们非但没有请来神仙，带来福祉，反而引发了一场又一场的巫蛊案，给许多人带来灾难。
巫蛊，即刻一个木人当作被诅咒者，然后埋进地下，巫师念咒语进行诅咒。巫师们认为这样就可以让被诅咒者不得好死。最早的一起巫蛊案发生在天光五年。此时，汉武帝即位已经十一年，论年龄已经二十七岁了，但是却一直没有一个儿子，这令汉武帝非常的苦恼，他发现自己金屋藏娇的策略是不对的，心愿既然没有实现，皇后陈阿娇也就因此失去宠信。
而武帝从平阳公主家带回来的歌女卫子夫已经有了身孕。陈皇后知道后，气得好几次都差点儿死去。后来，陈皇后施用妇人惑人的邪术，汉武帝知道后非常生气，派人追查此事。结果发现巫师楚服为皇后祭祀诅咒，此事连及三百多人，都伏诛。巫师楚服被斩首示众，皇后被废，居长门宫。即使她后来花重金请司马相如写了一篇《长门赋》，也没能打动汉武帝。
这次巫蛊只是一个开头，并没有引起连锁反应。所以，相比较于汉武帝后期的巫蛊案，这件案子还只是很小的一个。
到了后期，武帝年事已高，老是疑神疑鬼，怀疑身边的人都在诅咒他，所以，巫蛊案也接连发生，越来越多的人被卷入，凡是受波及的人，只有一个下场，那就是死。而那时巫蛊案的序幕，是被丞相公孙贺拉开的。
征和元年夏天，汉武帝居住在建章宫，看见一个男子带剑进入中华龙门。汉武帝大吃一惊，宫中可不比别的地方，居然有人带剑进来，这事情，可比林冲带剑进入白虎堂严重多了。于是，汉武帝马上派人收捕那个男子。那个人丢弃了剑，逃走了。宫中找了很长时间都没有找到。汉武帝大怒，将守门官吏给杀了，同时下令关闭城门，在上林苑搜索，在全城搜索。
搜了整整三个月，什么也没有搜到。于是，有人就说，这个男子肯定不是人，是有人诅咒皇上。要不然，这样搜索，连苍蝇也没有地方可躲，怎么会找不到偌大一个人呢！也有人说，那个人是大侠朱安世。一旦有这样的风声，各种说法就都出现了，说得越来越邪乎。皇帝震怒，朝廷为之不安，京城为之不安。